LE PIASTRINOPATIE

Prof. Bianca Rocca, Roma

Le Piastrinopatie:
un vuoto diagnostico talora drammatico
Bianca Rocca
 Istituto di Farmacologia 
Università Cattolica 
Roma
Le Malattie emorragiche invisibili
 Pescara 30 Maggio 2009

Introduzione
Le piastrine hanno un ruolo fondamentale nel processo della cosiddetta emostasi ‘primaria’, ovvero nella prima ed immediata risposta dell’organismo nella sede di un sanguinamento, sia esso fisiologico (ciclo mestruale), o provocato (traumi, ferite chirurgiche). Le piastrine inoltre innescano sulla loro superficie meccanismi che attivano la fase plasmatica dell’emostasi (fattori della coagulazione), denominata anche emostasi ‘secondaria’.
Pur essendo frammenti di citoplasma dei megacariociti midollari, e pur essendo le particelle più piccole presenti nel circolo periferico, tuttavia le piastrine sono straordinariamente complesse per molecole e organuli in essa contenuti, recettori di superficie, vie metaboliche che si innescano a seguito della loro attivazione, durante la formazione di un coagulo o di un trombo. Il fine ultimo è quello di rispondere ‘hic et nunc’ nella sede della lesione, fisiologica o patologica che sia. Pertanto, le emorragie causate da deficit piastrinico (qualitativo o quantitativo, congenito o acquisito) sono caratterizzati da diatesi emorragica ‘immediata’ e cutaneo-mucosa, piuttosto che da tendenze tardive al sanguinamento come ad esempio avviene nell’emofilia.
Data la enorme quantità di proteine e vie metaboliche presenti nelle piastrine attivate e non, molte delle quali ancora solo parzialmente note, le patologie da scarsa funzione (e aggregabilità) piastrinica riconoscono molteplici cause a livello genetico e molecolare, ancora non completamente conosciute e descritte. La tabella 1 riporta le patologie primitive piastriniche conosciute con la relativa causa molecolare o funzionale.

La donna e le piastrine
Le menorragie o i sanguinamenti al parto e/o in gravidanza in donne pre-menopausa costituiscono un importante problema di salute pubblica. Si calcola che circa il 15% dell’intera popolazione femminile in età fertile abbia almeno un episodio di menorragia (James et al., 2006). Circa 1/3 delle menorragie è associata ad un difetto dell’emostasi, soprattutto primaria. Tra i difetti dell’emostasi, il più frequente è la malattia di von Willebrand, nelle sue varie forme ed espressività (vedi anche capitolo prof. Castaman). Le patologie piastriniche, qualitative o quantitative, congenite o acquisite, sono causa di menorragie in donne giovani in percentuali comprese tra 2 e 44% (James et al., 2006; Mikhail et al., 2007). La variabilità della stima sopra riportata riflette il problema diagnostico, il ‘vuoto’ diagnostico appunto, associato alle piastrinopatie. Le donne, a causa dei fisiologici sanguinamenti mestruali, sono in realtà quelle che manifestano la malattia e su cui più di frequente vengono fatte diagnosi e scoperte nuove cause di piastrinopatie.

Piastrinopatie congenite
Le piastrinopatie congenite sono caratterizzate da una grande variabilità nella intensità e nella severità delle manifestazioni cliniche emorragiche (vedi anche Nurden et al., 2008). Si possono manifestare precocemente in età infantile (epistassi, ematomi, sanguinamenti chirurgici inattesi per età e sede anatomica), oppure essere diagnosticate al menarca, causando menorragie, oppure rimanere non diagnosticate per tutta la vita (specie nei soggetti di sesso maschile). La diatesi emorragica è cutaneo-mucosa (l’anamnesi riveste una importanza ancora fondamentale nella diagnosi), la conta piastrinica può essere ridotta o normale, il test del ‘bleeding time’ in genere è prolungato, ed è sempre necessaria l’analisi dello striscio periferico per una valutazione grossolana della morfologia piastrinica.
Gli esami diagnostici laboratoristici di secondo livello riguardano i test aggregometrici tradizionali (aggregazione ottica secondo Born in risposta a ADP, collagene, acido arachidonico, epinefrina, agglutinazione da ristocetina), o test in sangue intero piu’ recenti: il PFA-100, il Verify Now, analisi della release reaction.
Sulla base dei risultati acquisiti dagli esami di primo e secondo livello esistono poi esami mirati di terzo livello, ovvero analisi citofluorimetrica di recettori di superficie o proteine intra-piastriniche, microscopia elettronica piastrinica, dosaggio di prostaglandine, eventuali analisi del genotipo allargate a tutti i familiari di primo grado.
Mentre in generale i laboratori di analisi di routine sono attrezzati per effettuare molti degli esami di secondo livello, tuttavia l’interpretazione e le indicazioni per approfondimenti ulteriori devono essere fatte e guidate in Centri specializzati per lo studio delle malattie emorragiche.
Esistono varie classificazioni delle piastrinopatie congenite (Nurden et al., 2008). Una è riportata in Tabella 2.
Descriveremo alcune delle patologie piastriniche congenite più frequenti. La sindrome di Bernard Soulier causa un difetto di adesione delle piastrine alla parete vasale lesionata, a causa di un difetto del recettore piastrinico del fattore di von Willebrand, ovvero il complesso glicoproteico GpIb-IX-V. E’ classificata come patologia rara (incidenza stimata di 1 ogni 1.000.000 di soggetti). Ha trasmissione autosomica recessiva, è caratterizzata da una scarsa risposta piastrinica alla ristocetina, con normale aggregazione in presenza di altri agenti aggreganti, e si associa ad una morfologia piastrinica alterata caratterizzata da piastrine giganti e trombocitopenia di diverso grado, da modesta a severa (20.000 piastrine/microL). La diatesi emorragica può avere diversa intensità clinica, da forme molto severe con manifestazioni emorragiche nei primi anni di vita, a forme più benigne con diagnosi più tardiva o che possono anche essere non diagnosticate (es. soggetti maschi a scarsa espressività della malattia).
Una patologia caratterizzata da diatesi emorragica severa è la trombostenia di Glanzmann, causata da anomalie nella glicoproteina che costituisce il recettore piastrinico del fibrinogeno, la GpIIbIIIa, anche nota con la sigla αIIbβ3. Il legame del fibrinogeno al recettore piastrinico costituisce il momento finale dell’aggregazione fra piastrine adiacenti. Quindi in soggetti affetti da questa sindrome, la risposta aggregometrica è severamente ridotta in risposta a diversi agenti aggreganti, ed è conservata solo l’agglutinazione da ristocetina. E’ una patologia autosomica recessiva, che non si esprime clinicamente nei portatori eterozigoti, più rara del Bernard Soulier. Ne sono riportati infatti circa 200 pazienti in tutta la letteratura, con maggiore prevalenza in popolazioni dove sono in uso le unioni tra consanguinei, tipo Iran, alcuni gruppi etnici di fede ebraica, alcune tribù nomadi della Giordania, Hindu dell’India.
Esistono inoltre piastrinopatie di cui sono riportati solo pochi casi (o famiglie), eterogenee per patogenesi, caratterizzate da difetti di secrezione, anomalie dei granuli intrapiastrinici (granuli alfa e/o granuli densi) o selettivi difetti di particolari vie metaboliche intrapiastriniche (recettori dell’ADP, dell’epinefrina, del collagene, del trombossano, via della cicloossigenasi) (Dragani et al., 2009). Esse sono clinicamente indistinguibili per diatesi emorragica, generalmente a trasmissione autosomica recessiva. Occorrono test di laboratorio di secondo e terzo livello per porre diagnosi. Tuttavia esistono ancora oggi trombocitopatie non trombocitopeniche la cui causa molecolare e genetica rimane sconosciuta. Alcune trombocitopenie/patie si associano a quadri dismorfici sindromici più generali e ritardo cognitivo (sindrome di Jacobsen).
Infine esiste un gruppo di piastrinopenie congenite caratterizzate da piastrine giganti, grandi anche quanto un leucocita, a trasmissione invece autosomica dominante (sindromi di May Hegglin, Fechtner), denominate anche macrotrombocitopenie. Esse sono caratterizzate da grande varietà nella severità della diatesi emorragica, che è completamente slegata rispetto alla conta piastrina. Ovvero una piastrinopenia severa, ma con piastrine giganti, può dare scarsi sintomi emorragici. Queste patologie rare riconoscono una comune anomalia molecolare in una proteina del citoscheletro, ovvero la miosina 9 (MYH9). Le piastrine rispondono a stimoli aggregometrici, ed anche il bleeding time è relativamente breve se si considera il grado di trombocitopenia. Il problema più importante per alcuni di questi pazienti non è tanto la parte emostatica, quanto il fatto che questa anomalia molecolare si può associare in alcune varianti, a una progressiva insufficienza renale apparentemente sine causa, con necessità di dialisi o trapianto in età relativamente giovane.

Trattamento
Il trattamento delle trombocitopatie congenite è in genere sintomatico e non eziologico. Nelle donne con menorragie la terapia con estroprogestinici puo’ essere utile. Le trasfusioni piastriniche vanno effettuate solo se assolutamente necessario, anche per il rischio di immunizzazione del paziente contro antigeni ‘nuovi’ per il suo organismo, come puo’ avvenire nei deficit di diverse glicoproteine o recettori di membrana.
La desmopressina, che agisce migliorando l’emostasi primaria attraverso un aumento temporaneo di fattore di von Willebrand in circolo, è stata usata con successo in queste patologie, indipendentemente dall’anomalia molecolare di base.
Una esperienza più limitata riguarda l’uso di fattore VIIa ricombinante in situazioni di emorragie gravi.
Importante è informare il paziente e educarlo ad evitare ogni farmaco che possa interferire con l’emostasi, sia primaria che secondaria, inclusi i farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) specie quelli da banco, e aspirina. Infatti questi farmaci inibiscono temporaneamente o permanentemente la funzione piastrinica, e pertanto sono da evitare in queste condizioni cliniche. Bisogna istruire il paziente ad usare terapie analgesiche o antipiretiche alternative ai FANS.
I corticosteroidi e la splenectomia non sono di nessun aiuto nelle forme congenite di trombocitopenia.

Tabella 1. Patologie piastriniche congenite con difetto di funzione e/o piastrinopenia

Referenze
Dragani A et al., Clinical and laboratory phenotype associated with the aspirin-like defect. Br J Haematol. 2009, 2009, 148:661-662.
James AH et al., Bleeding disorders in premenopausal women: (another) public health crisis for hematology? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006:474-85.
Mikhail S et al., The prevalence of disorders of haemostasis in adolescents with menorrhagia referred to a haemophilia treatment centre. Haemophilia. 2007 Sep;13(5):627-32.
Nurden A and Nurden P. Congenital disorders associated with platelet dysfunctions. Thromb Haemost. 2008;99:253-63.