EMOFILIA ACQUISITA

Dr Antonio Coppola, Napoli

Antonio Coppola
Centro di Riferimento Regionale per le Emocoagulopatie, AOU Federico II, Napoli

Definizione, epidemiologia, patogenesi
L’emofilia acquisita è una patologia caratterizzata dall’insorgenza di manifestazioni emorragiche ed alterazioni dei test della coagulazione in soggetti senza precedenti personali o familiari di patologia coagulativa. Si tratta di una condizione autoimmunitaria, poiché la presenza di auto-anticorpi diretti specificamente contro un fattore della coagulazione (inibitori) determina un’interferenza nella funzione coagulativa, portando all’anomalia di laboratorio e alle manifestazioni emorragiche. Nella grande maggioranza dei casi vengono prodotti anticorpi anti-Fattore VIII (FVIII), per cui si rileva allungamento dell’aPTT ed una carenza di FVIII: perciò in genere quando si parla di emofilia acquisita, ci si riferisce ad una emofilia A acquisita.1
L’emofilia acquisita è una condizione rara, con un’incidenza riportata intorno ad 1-4 casi per milione/anno,1,2 anche se i dati disponibili sono probabilmente sottostimati poiché la patologia è poco conosciuta e molti casi non sono diagnosticati o non vengono riportati. L’incidenza incrementa in maniera significativa con l’età, come hanno confermato chiaramente i recenti dati epidemiologici inglesi,2 riassunti nella tabella 1.

Tabella 1. Incidenza di emofilia acquisita in relazione all’età (da Collins et al, 2007 2)

Nel complesso, l’80% o più dei pazienti ha un’età superiore ai 60 anni. Infatti, molti casi di emofilia acquisita sono secondari a condizioni tipiche dell’anziano, come neoplasie solide o ematologiche, patologie autoimmuni o uso di farmaci. L’incidenza è tendenzialmente più elevata tra i maschi, in particolare tra gli anziani. Fa eccezione la fascia d’età tra i 20 e 40 anni, in cui si rileva un picco di incidenza tra le donne per i casi post-partum.1,3,4
La Tabella 2 riassume le condizioni associate ad emofilia acquisita. In circa il 50% dei casi non si identifica alcuna patologia associata (emofilia acquisita idiopatica), anche se talvolta una condizione sottostante può essere diagnosticata molto tempo dopo l’insorgenza dell’alterazione coagulativa.

Tabella 2. Condizioni cliniche associate ad emofilia acquisita.

L’emofilia acquisita, dunque, rappresenta una patologia molto insidiosa e potenzialmente fatale per un duplice motivo:
per le possibili manifestazioni emorragiche, spesso con conseguenze molto gravi per i ritardi diagnostici o il trattamento inadeguato, a causa della scarsa conoscenza della malattia;
per le patologie a cui si associa, in molti casi esse stesse a prognosi infausta: la comparsa di questa anomalia coagulativa deve sempre indurre a sospettare una condizione sottostante, in particolare nell’anziano.
Manifestazioni cliniche
A differenza dell’emofilia congenita, gli emartri (emorragie intra-articolari) si verificano piuttosto raramente nell’emofilia acquisita, mentre sono tipiche le emorragie dei tessuti molli (ecchimosi, ematomi) o delle mucose (epistassi, ematemesi, melena, ematuria). Spesso la prima manifestazione è rappresentata da complicanze emorragiche dopo procedure invasive (interventi chirurgici, parto o altre procedure diagnostico-terapeutiche invasive). Raramente la diagnosi è casuale, in soggetti asintomatici, a seguito di indagini di laboratorio che evidenziano le alterazioni dei tests coagulativi.1,2,4
Le emorragie nei pazienti con emofilia acquisita sono spesso gravi, richiedendo terapia emostatica e supporto trasfusionale nel 70-80% degli eventi e risultando fatali nel 10-20% dei casi. La mortalità totale è ulteriormente incrementata dalle patologie associate, dalla gestione non di rado inadeguata (terapia medica e talora interventi chirurgici per tentare di arrestare emorragie profonde) e dagli eventi avversi correlati al trattamento (in particolare infezioni e sepsi in corso di terapia immunosoppressiva). In letteratura è riportata una mortalità complessiva tra il 14 e il 44%, in particolare negli anziani e nelle prime settimane dalla comparsa delle manifestazioni emorragiche.1,2,4,8-11 Questo sottolinea l’importanza di una diagnosi precoce e di un trattamento aggressivo e gestito da Centri specialistici sin dalle prime fasi della malattia. Può comunque verificarsi una risoluzione spontanea, stimata in circa il 20% dei casi,12 specie nelle forme correlate alla gravidanza o a farmaci.

Diagnosi
Come accennato, l’emofilia acquisita va sospettata in caso di manifestazioni emorragiche in soggetti con storia personale e familiare negativa per patologia coagulativa e riscontro di allungamento isolato dell’aPTT (il PT è normale), non altrimenti spiegato.
La presenza di inibitori circolanti viene confermata dal test di correzione o di miscela: l’incubazione con parti uguali di plasma normale non corregge l’aPTT allungato, come invece si verificherebbe se l’anomalia fosse dovuta alla carenza di uno dei fattori della via intrinseca (Fattore XII, XI, IX, VIII o von Willebrand). Poiché l’interazione fattore-anticorpo è tempo- e temperature dipendente, l’incubazione deve avvenire a 37°C e per almeno 1-2 ore, in particolare per svelare inibitori a basso titolo.13 L’interferenza da anticorpi antifosfolipidi o da eparina può essere esclusa con test appositi.
I dosaggi specifici dei fattori della coagulazione e la titolazione dell’anticorpo (con il classico metodo Bethesda o la sua versione modificata Nijmegen, introdotta per incrementare la specificità del test per i bassi titoli)14 permettono di confermare la diagnosi di emofilia acquisita. Il titolo viene espresso in Unità Bethesda (U.B.)/ml: 1 U.B./ml è la quantità di inibitore in grado di inibire il 50% dell’attività del FVIII nel plasma normale. Va precisato che gli inibitori anti-FVIII possono interferire aspecificamente anche con l’attività degli altri fattori nei dosaggi aPTT-derivati, per cui si possono riscontrare livelli di Fattore IX, XI o XII falsamente ridotti. Il dosaggio dei fattori su plasma diluito permetterà di ridurre la concentrazione dell’anticorpo e verificare la normalizzazione dei livelli dei fattori, ad eccezione del FVIII che resterà inibito anche da basse concentrazioni dell’anticorpo specifico.
L’approccio diagnostico su riportato è schematizzato nella tabella 3. E’ importante sottolineare che il test di miscela, fondamentale per avvalorare il sospetto diagnostico di emofilia acquisita, è facilmente eseguibile presso qualsiasi laboratorio. I test di secondo livello sono in genere appannaggio di laboratori più attrezzati o di Centri specialistici. E’ perciò importante avere la consapevolezza del problema e di questo semplice test diagnostico per poter indirizzare tempestivamente il paziente in strutture specialistiche.

Tabella 3: Diagnosi di laboratorio di emofilia acquisita

*I pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi non hanno generalmente storia emorragica, ma presentano eventi tromboembolici arteriosi e/o venosi, e se donne, complicanze ostetriche (in particolare aborti precoci o sindrome HELLP).
A differenza di quanto accade per gli inibitori nell’emofilia congenita, il titolo dell’inibitore nei pazienti con emofilia acquisita o l’attività residua dosabile del FVIII non risultano correlati con la gravità delle manifestazioni emorragiche, nè con la mortalità. Perciò la valutazione di questi parametri è utile per il follow-up del paziente nel corso della terapia eradicante, piuttosto che per una stratificazione prognostica.2,11
La diagnosi dell’anomalia coagulativa va completata con quella eziopatogenetica, con la ricerca delle possibili condizioni cliniche scatenanti il fenomeno autoimmunitario. Ciò è altrettanto importante in termini prognostici, poiché l’identificazione e la terapia delle patologie associate è fondamentale per la risoluzione dell’alterazione della coagulazione.

Trattamento e follow-up
Tempestività e adeguatezza diagnostico-terapeutica sono cruciali, come accennato, nella gestione dei pazienti con emofilia acquisita che dovrebbero, pertanto, essere inviati ad un Centro con le opportune competenze cliniche e di laboratorio sin dal primo sospetto diagnostico. Il trattamento delle emorragie, in particolare, richiede farmaci che difficilmente sono reperibili e gestiti con la necessaria esperienza al di fuori di un Centro specialistico.
L’approccio terapeutico deve mirare a due obiettivi fondamentali:
nel paziente con emorragia, innanzitutto arrestare rapidamente le perdite ematiche,
al tempo stesso, e in generale in tutti i pazienti, eliminare il rischio emorragico, eradicando l’inibitore, cioè il/i clone/i responsabile/i della sua produzione.
Per entrambi questi obiettivi sono disponibili una serie di strategie, documentate più o meno solidamente da dati della letteratura, e di recente oggetto di raccomandazioni da parte di un panel di esperti internazionali.15 Queste opzioni sono riassunte nella tabella 4.

Tabella 4: Approcci di trattamento nell’emofilia acquisita

Per il trattamento delle emorragie, fatta eccezione per alcuni episodi non gravi e con inibitore a basso titolo (in genere <5 BU/ml), in cui è possibile superare l’intereferenza dell’inibitore incrementando i livelli di fattore VIII endogeno mediante la desmopressina (DDAVP) o con dosi elevate di concentrati di fattore VIII esogeno, nella maggioranza dei casi, per le emorragie gravi e/o quando l’inibitore è ad alto titolo, è necessario ricorrere ai cosiddetti agenti bypassanti, il concentrato di complesso protrombinico attivato (APCC) o il fattore VII ricombinante attivato (rFVIIa).10,16 Questi prodotti bypassano, infatti l’interferenza dell’inibitore sul complesso tenasi della coagulazione, attivandolo mediante altri meccanismi, come schematizzato nella figura. I due prodotti disponibili si sono dimostrati entrambi efficaci nel trattamento di questi pazienti.10,15-18 

Figura: Meccansimo(i) d’azione semplificato(i) degli agenti bypassanti. L’inibitore interferisce con la funzione del FVIII attivato (VIIIa) nel complesso tenasi. L’APCC fornisce quantità di Fattore II, IX e X già attivati, consentendo di superare quest’effetto inibitorio. Il rFVIIa agisce amplificando l’iniziale generazione di trombina Tissue-Factor (TF)-dipendente; ad alte dosi, inoltre, è in grado di attivare direttamente il FX sulla superficie delle piastrine, anche in assenza di VIIIa and IXa.

Dai dati della letteratura, un’emostasi eccellente o buona è stata ottenuta con APCC (FEIBA, Baxter) somministrato a dosi di 50-100 UI/Kg ogni 8-12 ore, nel 76-100% delle emorragie trattate,10,16-17 con un’efficacia più elevata riportata negli episodi emorragici riferiti come moderati.17 Una recente revisione della letteratura dei casi trattati con rFVIIa (NovoSeven, Novo Nordisk) ha dimostrato un’efficacia complessiva dell’ 88%, con risultati migliori quando il prodotto è stato utilizzato in prima linea (fino al 100%), piuttosto che come terapia di salvataggio.18 Sono riportate dosi medie di rFVIIa di 90 µg/Kg (range, 40-180) somministrate ogni 2-6 ore, per un periodo di trattamento estremamente variabile, da 1 a 40 giorni.10,16,18 Risultati simili con gli agenti bypassanti sono stati riportati anche nei recenti Registri Europei dell’Emofilia Acquisita (EACH ed il successivo prospettico EACH2).11 In passato è stato utilizzato con successo anche il concentrato di FVIII porcino,19 che non cross-reagisce con l’inibitore anti-FVIII umano, non più disponibile. E’ attualmente in studio di fase 2 in pazienti con emofilia congenita con inibitore un prodotto porcino ricombinante, che verosimilmente sarà testato anche nei pazienti con emofilia acquisita. In alcuni casi di emorragie molto gravi o se il titolo di inibitore è particolarmente elavato, si può ottenere una rapida riduzione del titolo anticorpale mediante immunoadsorbimento su substrati specifici. Questa tecnica, però, non è disponibile ovunque ed il risultato è, ovviamente, temporaneo.20
L’eradicazione dell’inibitore si può ottenere in circa il 75% dei pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva. Il regime di prima scelta prevede l’uso di steroidi da soli (prednisone 1-2 mg/Kg die per 4-6 settimane) o in associazione a ciclofosfamide (1-2 mg/Kg die).1-2,10-11,15-16,21-22 L’associazione sembra offrire vantaggi in termini di remissione dell’inibitore,1,11,16,21-22 ma non rispetto alla mortalità totale,1-2 probabilmente a causa di un maggior numero di complicanze infettive.1,11 Perciò, viene raccomandata cautela nell’uso della ciclofosfamide, soprattutto nei pazienti anziani, cercando di personalizzare dose e durata del trattamento (non più di 6 settimane) per ridurne gli effetti collaterali.10,15 Le immunoglobuline e.v. ad alte dosi non sono raccomandate come terapia di prima scelta, ma sono riportati talora benefici in associazione ad altre terapie eradicanti.2,10,23 E’ stato riportato anche l’uso della ciclosporina, in genere in associazione agli steroidi e in trattamenti di seconda linea.24 A questo proposito, risultati incoraggianti sono stati segnalati negli ultimi anni con il rituximab nei casi resistenti ai trattamenti immunosoppressivi di prima linea.25 In base a queste esperienze positive, alcuni autori hanno suggerito l’uso del rituximab come agente immunosoppressivo di prima linea nei pazienti con inibitori a titolo molto elevato o ad alto rischio di complicanze settiche.26 I dati attualmente disponibili provengono però da case-reports o da piccole serie di pazienti, e il follow-up è spesso limitato. Una volta ottenuta l’eradicazione dell’inibitore, infatti, occorre monitorarne a lungo la possibile recidiva (secondo le recenti raccomandazioni aPTT, FVIII e inibitore vanno controllati ogni mese nei primi 6 mesi, poi ogni 3 mesi per altri 6 mesi, e quindi ogni 6 mesi).15 Sono pertanto necessari dati più ampi e da studi prospettici per definire meglio l’efficacia e la sicurezza della terapia con rituximab in questo ambito. Infine, sono riportate in letteratura alcune esperienze con protocolli di induzione di immunotolleranza (ITI), simili a quelli utilizzati nell’emofilia congenita con inibitore. Sono riportati eccellenti risultati (successo nel 90% dei casi) con schemi terapeutici eterogenei, che prevedono l’associazione di concentrato di FVIII a dosi variabili (20-100 UI/Kg die) e agenti immunosoppressivi.27-28 Anche in questo caso, però, i dati limitati di cui si dispone richiedono una validazione mediante studi più rigorosi.
E’ ovviamente fondamentale dal punto di vista prognostico, come già accennato, la risoluzione di eventuali patologie associate che rappresentano l’innesco per la produzione degli auto-anticorpi. Non di rado, ad esempio, la recidiva dell’anomalia coagulativa è un segno precoce della recidiva di una neoplasia associata o della riattivazione di una patologia autoimmunitaria sottostante.

Conclusioni
Negli ultimi anni, grazie ai Registri nazionali ed internazionali,2,11 alla collaborazione di esperti e alle revisioni approfondite e metanalisi della letteratura,1,16 si è ottenuto un notevole progresso nella conoscenza della storia naturale e della prognosi di questa patologia emorragica rara ma potenzialmente molto grave. Si sta procedendo anche verso la standardizzazione degli approcci diagnostici e soprattutto, di trattamento,15 finora estremamente eterogenei. Anche se non si possono trarre conclusioni definitive sull’approccio ottimale per la terapia delle emorragie e l’eradicazione dell’inibitore, sappiamo di avere a disposizione una serie di opzioni efficaci, che consentono anche di personalizzare il trattamento in relazione alle caratteristiche del paziente. Il comune denominatore resta la diagnosi precoce ed un trattamento idoneo ed aggressive, preferibilmente presso Centri specialistici, per tentare di ridurre le complicanze e la mortalità, ancora molto significative, di questa patologia.

Bibliografia
Delgado J, Jimenez-Yuste V, Hernandez-Navarro F, Villar A. Acquired haemophilia: review and meta-analysis focused on therapy and prognostic factors. Br J Haematol 2003;121:21-35.
Collins P, Hirsch S, Baglin TP, et al. Acquired haemophilia A in the United Kingdom: a 2-year national surveillance study by the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organisation. Blood 2007;109:1870-1877.
Green D, Lechner K. A survey of 215 non-hemophilic patients with inhibitors to Factor VIII. Thromb Haemost 1981;45:200-203.
Franchini M. Postpartum acquired factor VIII inhibitors. Am J Hematol 2006;81:768-773.
Sallah S, Wan JY. Inhibitors against factor VIII in patients with cancer. Cancer 2001;91:1067-1074.
Franchini M, Tragher G, Manzato F, Lippi G. Acquired factor VIII inhibitors in oncohematology: a systematic review. Crit Rev Oncol Hematol 2008;66:194-199.
Meiklejohn DJ, Watson HG. Acquired haemophilia in association with organ-specific autoimmune disease. Haemophilia 2001;7:523-525.
Hay CRM, Negrier C, Ludlam CA. The treatment of bleeding in acquired haemophilia with recombinant factor VIIa: a multicentre study. Thromb Haemost 1997;78:1463-1467.
Yee TT, Pasi KJ, Liley PA, Lee CA. Factor VIII inhibitors in haemophiliacs: a single centre experience over 34 years, 1964-1997. Br J Haematol, 1999:104:909-914.
Franchini M, Lippi G. Acquired factor VIII inhibitors. Blood 2008;112:250-255.
Baudo F, Levesque H, Huth-Kuhne A, et al. The European Acquired Haemophilia Registry (EACH2): a preliminary data analysis. Haemophilia 2008;14(Suppl 2):1 [abstract].
Lottenberg R, Kentro TB, Kitchens CS. Acquired haemophilia: a natural history study of 16 patients with factor VIII inhibitor receiving little or no therapy. Arch Intern Med 1987;147:1077-1081.
Ewing NP, Kasper CK. In vitro detection of mild inhibitors to factor VIII in hemophilia. Am J Clin Pathol 1982;34:749-752.
Verbruggen B, Novakova I, Wessels H, et al. The Nijmegen modification of the Bethesda assay for factor VIII:C inhibitors: improved specificity and reliability. Thromb Haemost 1995;73:247-251.
Huth-Kuhne A, Baudo F, Collins P, et al. International recommendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired hemophilia A. Haematologica 2009; 94: 566-575.
Collins PW. Treatment of acquired hemophilia A. J Thromb haemost 2007;5:893-900.
Sallah S. Treatment of acquired haemophilia with factor eight inhibitor bypassing activity. Haemophilia 2004;10:169-173.
Sumner MJ, Geldziler BD, Pedersen M, Seremetis S. Treatment of acquired haemophilia with recombinant activated FVII: a critical appraisal. Haemophilia 2007;13:451-461.
Morrison AE, Ludlam CA, Kessler C. Use of porcine factor VIII in the treatment of patients with acquired hemophilia. Blood 1993;81:1513-1520.
Knöbl P, Derfler K. Extracorporeal immunoadsorption for the treatment of haemophilic patients with inhibitors to factor VIII or IX. Vox Sang 1999;7(Suppl 1):57-64.
Green D, Rademaker AW, Briet E. A prospective, randomized trial of prednisone and cyclophosphamide in the treatment of patients with factor VIII autoantibodies. Thromb Haemost 1993;70:753-757.
Shaffer LG, Phillips MD. Successful treatment of acquired hemophilia with oral immunosuppressive therapy. Ann Intern Med 1997;127:206-209.
Crenier L, Ducobu J, des Grottes JM, Cerny J, Delaunoit C, Capel P. Low response to high-dose intravenous immunoglobulin in the treatment of acquired factor VIII inhibitor. Br J Haematol 1996;95:750-753.
Petrovic M, Derom E, Baele G. Cyclosporine treatment of acquired hemophilia due to factor VIII antibodies. Haematologica 2000;85:895-896.
Franchini M. Rituximab in the treatment of adult acquired hemophilia A: a systematic review. Crit Rev Oncol Hematol. 2007;63:47-52.
Aggrawal A, Grewal R, Green RJ, et al. Rituximab for autoimmune haemophilia: a proposed treatment algorithm. Haemophilia 2005;11:13-19.
Nemes L, Pitlik E. New protocol for immune tolerance induction in acquired hemophilia. Haematologica 2000;85:64-68.
Zeitler H, Ulrich-Merzenich G, Hess L, et al. Treatment of acquired hemophilia by the Bonn-Malmo Protocol: documentation of an in vivo immunomodulating concept.