EMOFILIA A e B

Dr Annarita Tagliaferri, Parma

Dr Annarita Tagliaferri
Centro di Riferimento Regionale per la cura dell’Emofilia e delle Malattie Emorragiche Congenite
Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma

EMOFILIA A e B

Generalità

L’Emofilia è una condizione emorragica ereditaria, trasmessa attraverso il cromosoma X, caratterizzata dalla carenza di uno specifico fattore della coagulazione.
L’Emofilia A è dovuta alla carenza di FVIII:C mentre l’Emofilia B alla carenza di FIX. I due tipi di emofilia, nonostante siano dovuti al difetto di fattori diversi, presentano clinicamente le stesse manifestazioni.
I geni dei fattori VIII e IX sono localizzati sul cromosoma X: la malattia (X-linked) viene trasmessa come carattere recessivo e si manifesta nei maschi, mentre le femmine possono esserne portatrici sane e trasmetterla ai figli.

La prevalenza è 1:10.000 per l’Emofilia A e 1:30.000 per l’Emofilia B.

La gravità della malattia si definisce a seconda del livello di attività coagulante di FVIII o FIX:
GRAVE: livello del fattore <1 %
MODERATA: livello del fattore 1 – 5 %
LIEVE: livello del fattore > 5 – 40%

L’emofilia è una malattia rara, molto complessa in quanto i pazienti presentano non solo problematiche emorragiche, ma anche complicanze correlate alla patologia e ai trattamenti (artropatia emofilica, sviluppo dell’inibitore, epatopatie virali, e in un recente passato infezioni da HIV). Le terapie sono complesse e hanno costi molto elevati; sono pertanto necessarie competenze altamente specialistiche sia per la diagnosi che per la terapia mirata e una assistenza globale per la gestione di questi pazienti che si ritrovano nei Centri Emofilia. In Italia vi sono 50 Centri Emofilia e in alcune regioni, come in Emilia-Romagna, sono organizzati in una rete secondo il modello ‘Hub and Spoke’ e utilizzano una stessa cartella clinica ambulatoriale ‘web-based’ che contiene i dati salienti di tutti i pazienti.
I pazienti (in particolare chi è affetto da forme gravi) sono generalmente molto esperti nel riconoscere e nel trattare le loro emorragie; hanno partecipato a corsi sanitari di autoinfusione e sono abilitati ad avere a casa i concentrati e ad autosomministrarseli.

Diagnosi di Emofilia

Il sospetto di emofilia si pone nel caso di:
manifestazioni emorragiche di una certa entità, ripetute e spesso a lenta risoluzione
storia familiare positiva per emofilia
anamnesi di emorragie ripetute nei familiari del paziente
riscontro di allungamento dell’aPTT in corso di esami ematochimici (nella norma invece risultano il tempo di protrombina (PT), il tempo di emorragia e la conta piastrinica).

La diagnosi di emofilia viene posta quando, dosando l’attività coagulante dei fattori VIII e IX plasmatici, il livello risulta inferiore al 40%.

Attualmente viene anche eseguita la ricerca della mutazione genica causativa della malattia, la diagnosi di portatrice e in certi casi la diagnosi prenatale.

Clinica dell’Emofilia

Dal punto di vista clinico, l’emofilia A e B si manifestano con sintomi emorragici del tutto simili ma di maggiore o minore frequenza e gravità, a seconda della severità del difetto coagulativo.

Emofilia grave: frequenti emorragie spontanee o causate anche da minimi traumatismi.
Emofilia moderata: occasionalmente emorragie spontanee, più spesso emorragie secondarie a traumatismi anche modesti, manovre invasive, interventi chirurgici.
Emofilia lieve: emorragie in seguito a traumi di una certa entità o interventi chirurgici.

Le emorragie possono verificarsi in varie sedi:
emartro: è la manifestazione emorragica più frequente e tipica; si manifesta principalmente al ginocchio, al gomito, alla caviglia e, meno frequentemente, alla spalla, al polso e all’anca. Gli emartri cominciano a manifestarsi sin dalla prima infanzia, generalmente quando il bambino inizia a deambulare. Emartri ripetuti e non adeguatamente trattati, possono a lungo termine condurre ad una artropatia cronica che causa rigidità e deformazione dell’articolazione.
ematomi muscolari: si possono localizzare in qualsiasi sede, tuttavia sono più spesso colpiti i muscoli degli arti e il muscolo ileo-psoas. L’ematoma del muscolo ileo-psoas è il più grave e subdolo, poiché è difficile da diagnosticare e può causare emoperitoneo e/o compressione del fascio vascolo-nervoso femorale con conseguente dolore e ipoestesia-anestesia all’arto inferiore.
l’emorragia cerebrale, pur non essendo molto frequente, è una emorragia particolarmente grave nel paziente emofilico e il rischio è alto dopo traumi anche lievi, nei bambini e anche nei pazienti con forma lieve. Nel caso di trauma cranico è sempre necessario un trattamento profilattico e un adeguato periodo di osservazione.
altre emorragie: emorragie gastro-intestinali (ematemesi, melena, proctorragia), emorragie in cavità (emotorace, emoperitoneo, emopericardio), emorragie dell’oro-faringe, emoftoe, epistassi, ematuria, emorragie oculari, ematomi spinali. Sebbene rare, alcune di esse sono urgenze mediche, che devono essere diagnosticate e trattate precocemente specie se possono mettere in pericolo le funzioni vitali (es: emoftoe, emorragie lingua e collo ecc).

Emartri ripetuti e non adeguatamente trattati, possono portare nel tempo ad una complicanza cronica estremamente invalidante: l’artropatia emofilica.
Questo processo ha colpito severamente i pazienti emofilici più anziani; le modalità terapeutiche attuali si propongono di prevenire negli emofilici più giovani questa complicanza.

Terapia dell’Emofilia

I concentrati

L’approccio terapeutico ha subito una profonda e rapida evoluzione dalla seconda metà del XX secolo; la base del trattamento è la somministrazione del fattore coagulativo carente all’insorgenza della emorragia. Tanto più precoce è il trattamento, tanto maggiore è l’efficacia e la rapidità della risoluzione dei sintomi.
La somministrazione endovenosa di FVIII o FIX non solo consente di arrestare le emorragie, ma anche di prevenirle in caso di traumi o interventi chirurgici.
Esistono in commercio vari tipi di concentrati:
concentrati plasma-derivati: si ottengono da pool di plasma di migliaia di donatori controllati. I singoli fattori vengono purificati mediante varie metodiche di frazionamento dando origine a prodotti con diverso grado di purezza. I concentrati sono tutti sottoposti a metodiche di inattivazione virale anche combinate con tecnologie sempre più efficaci dal 1985 in poi. Infatti i primi concentrati plasmatici avevano trasmesso frequentemente epatiti e HIV.
concentrati ricombinanti: sono ottenuti in colture cellulari grazie alle tecniche della ricombinazione genica, sottoposti a multiple fasi di purificazione e a trattamento di inattivazione virale. Attualmente i prodotti sono privi di albumina umana nella formulazione finale e per alcuni non è previsto l’uso di albumina neppure nel processo produttivo. Essi hanno raggiunto il vantaggio di una sicurezza quasi assoluta di non trasmettere infezioni virali.

I concentrati si trovano in commercio sotto forma di polvere liofilizzata, da ricostituire con il solvente presente nella confezione e da somministrare per via e.v. in bolo lento, non devono essere ulteriormente diluiti in fleboclisi.
L’emivita dei concentrati di FVIII (plasmatici e ricombinanti) è di circa 11-16 ore, mentre quella dei concentrati di FIX è di circa 20 ore (concentrati ricombinanti) e di 30 ore (concentrati plasmatici); da ciò deriva una diversa frequenza di somministrazione di questi farmaci, sia per la terapia “on demand” che per la profilassi.
La posologia e la durata del trattamento dipendono da:
gravità dell’emofilia
peso corporeo
tipo e gravità dell’emorragia o tipo dell’intervento chirurgico da eseguire

Regimi terapeutici:

I due principali regimi terapeutici sono:
la terapia “on demand” (a domanda)
la profilassi

– Terapia “on demand”(al bisogno)

Consiste nella somministrazione endovenosa del fattore carente in presenza di un’emorragia in atto, allo scopo di limitarne l’entità e di condurre alla sua graduale risoluzione. Per una sua ottimale efficacia, il trattamento dovrebbe essere iniziato il più tempestivamente possibile, anche prima di eseguire esami diagnostici o procedure, ed essere protratto fino alla completa risoluzione dell’episodio emorragico.
La dose di farmaco e l’intervallo tra le somministrazioni dipenderanno dal tipo di emofilia (grave, moderata, lieve), dalla sede e dalla gravità dell’emorragia.

– Profilassi

Consiste nella somministrazione programmata dei concentrati al fine di prevenire o di ridurre la frequenza degli episodi emorragici.
Può essere attuata in varie situazioni:

Chirurgica: somministrazione di FVIII o FIX immediatamente prima e successivamente ad un intervento chirurgico o ad una manovra invasiva, al fine di prevenire l’emorragia provocata da tali procedure

Primaria: somministrazioni ripetute più volte alla settimana di concentrati, iniziando prima dei 2 anni di età o comunque prima che si stabilisca qualsiasi danno articolare, e proseguita a volte fino all’età adulta, al fine di prevenire la maggior parte delle emorragie gravi ed in particolare gli emartri e quindi l’artropatia emofilia.

Secondaria: eseguita come la precedente, ma iniziata dopo i 2 anni di età e/o dopo che si siano già stabiliti evidenti danni articolari, al fine di preservare quanto più possibile la funzionalità delle articolazioni “bersaglio”.

Ridurre il numero delle emorragie fino dall’infanzia comporta una minore incidenza e gravità dell’artropatia emofilica e un minor rischio di emorragia “life-threatening”; per questo motivo la profilassi primaria è indicata come trattamento di prima scelta nei bambini con emofilia grave. La profilassi secondaria ha invece diversi scopi: può essere prescritta ad esempio per preservare dagli emartri un bambino in età prescolare, oppure per limitare i danni alle articolazioni bersaglio di adolescenti o adulti che presentino o meno già segni di danno articolare al fine di permettere una normale attività lavorativa e un buon inserimento sociale e dilazionare eventuali interventi chirurgici ortopedici.

Trattamento domiciliare

La cura dell’emofilia ha avuto grandi sviluppi negli ultimi decenni; nei paesi più evoluti come l’Italia, da anni ossia da quando sono disponibili in commercio i concentrati, viene largamente utilizzata l’autoinfusione domiciliare. L’utilizzo da parte dei pazienti di questi farmaci ad altissimo costo, avviene sotto la guida e il controllo periodico dei centri emofilia.
In molte regioni italiane, dal 1976, il trattamento domiciliare è stato reso possibile grazie a leggi regionali ad hoc che permettono, dopo idoneo corso di formazione, di abilitare i pazienti e/o i loro assistenti ad eseguire la terapia a domicilio senza la presenza del personale sanitario.
I Centri Emofilia organizzano periodicamente corsi di autoinfusione domiciliare, rilasciando un patentino di autorizzazione.
Il corso di addestramento, inoltre, permette al paziente e a chi lo assiste di acquisire una maggiore conoscenza della patologia, delle possibilità di terapia e quindi porta ad una migliore collaborazione con i medici per un’ottimale gestione della malattia.
L’autoinfusione fornisce al paziente la possibilità di un trattamento tempestivo degli episodi emorragici (aumentando la possibilità di risolvere prontamente l’emorragia) e consente l’esecuzione a domicilio della profilassi e dell’immunotolleranza.
I pazienti che eseguono l’autoinfusione hanno il dovere di registrare le infusioni praticate (data e ora di infusione, tipo di concentrato, unità infuse, numero dei lotti) e gli episodi emorragici (data, ora di insorgenza dell’emorragia e di risoluzione, giorni persi di lavoro/scuola). Inoltre devono sottoporsi a periodici check-up presso il Centro Emofilia.

Complicanze della terapia con concentrati di fattore VIII/IX

– Reazioni allergiche: anche se sono rare, sono state osservate complicanze allergiche (cutanee, anafilassi…) specialmente con concentrati plasmaderivati.

– Inibitore
La principale complicanza della terapia sostitutiva con concentrato di fattore carente, è rappresentata oggi dall’inibitore, un alloanticorpo di classe IgG, ad alta affinità e dotato di attività inibitoria diretta contro il FVIII/FIX: neutralizzando il concentrato infuso, esso rende il trattamento parzialmente o totalmente inefficace. Questo anticorpo può essere transitorio (non raggiunge livelli elevati e scompare spontaneamente nel tempo) oppure può persistere anche ad alto titolo costringendo ad adottare, in caso di emorragia, differenti provvedimenti terapeutici rispetto alla terapia sostitutiva gravati da costi molto elevati e spesso dotati di efficacia subottimale.
E’ importante prima del trattamento di un paziente emofilico, informarsi sempre sulla eventuale presenza di inibitore.

Il rischio di sviluppo di inibitore è stimato essere circa del 25-30% negli emofilici A gravi (in percentuale minore negli emofilici A moderati e lievi) e del 3-5% negli emofilici B.

Il livello di inibitore viene misurato in Unità Bethesda (UB).

A seconda del titolo di inibitore e della entità della risposta anamnestica, i pazienti vengono definiti come:

“low responders” se il livello massimo di inibitore è stato sempre < 5UB; in questi pazienti la terapia di scelta è rappresentata dal concentrato del fattore carente somministrato a dosi maggiori e/o intervalli più ravvicinati;

“high responders” se il livello di inibitore massimo osservato è >5UB e, soprattutto, se il titolo cresce anche notevolmente in seguito ad una nuova esposizione al FVIII/FIX; per la terapia degli eventi emorragici, occorre valutare il titolo attuale di inibitore e utilizzare il fattore carente se < 5UB mentre, se > 5UB, sono indicati gli agenti by-passanti ” (FVII attivato ricombinante-rFVIIa; concentrato di complesso protrombinico attivato- aPCC).

Attualmente l’unico approccio per eradicare un inibitore che persiste nel tempo è il trattamento di Induzione dell’Immunotolleranza che si attua mediante la somministrazione di fattore carente ad alte dosi mediante protocollo particolarmente lungo, impegnativo e ad elevato costo.

– Infezioni virali: in passato, l’infusione di prodotti plasmaderivati non sottoposti a metodiche di inattivazione virale, ha causato molti casi di infezioni post-trasfusionali (Epatite B, Epatite C, Infezione da HIV): si stima che nella prima metà degli anni ’80, in Italia, il 30% degli emofilici A gravi pluritrattati e il 50% degli emofilici B gravi pluritrattati abbiano contratto il virus HIV; quasi tutti i soggetti trattati sono stati purtroppo infettati con i virus dell’epatite. Gli emofilici più anziani esposti a queste infezioni presentano oggi un alto tasso di cirrosi ed epatocarcinoma.
I nuovi concentrati (plasmatici trattati con metodiche di inattivazione virale o ricombinanti) non trasmettono più questo tipo di infezioni virali anche se permangono remoti timori di possibili trasmissioni di altri virus (es. Parvovirus, West-Nile, ecc…) e dei prioni.

Gli emofilici più giovani non presentano alcuna problematica di tipo infettivo legata alla terapia sostitutiva e a tutti viene consigliata la vaccinazione per l’HBV.

Altri farmaci per il trattamento dell’emofilia

Desmopressina

La Desmopressina (DDAVP) è un analogo sintetico dell’ormone antidiuretico; la sua somministrazione, per via s.c. o e.v., consente la liberazione in circolo delle scorte di FVIII contenute nei siti di deposito aumentando di almeno 2-3 volte i livelli di FVIII:C.
Non ha effetto sul FIX e quindi non deve essere utilizzata nei pazienti affetti da emofilia B.
La DDAVP viene utilizzata in pazienti con emofilia A di grado lieve come profilassi per manovre invasive, piccoli interventi chirurgici e in caso di emorragie di lieve entità.
Non tutti i pazienti risultano però responsivi a questo farmaco, per cui occorre effettuare un test preventivo per verificarne l’efficacia. Nei pazienti che rispondono positivamente, l’incremento di FVIII:C è massimo dopo 1 ora dalla somministrazione sc. In caso di necessità, la DDAVP può essere ripetuta dopo 12-24 ed eventualmente 48 ore; successivamente l’efficacia si riduce fino a scomparire per un fenomeno di tachifilassi.

La DDAVP è controindicata in soggetti con grave ipertensione e/o anomalie cardiovascolari di rilievo e nei bambini sotto i 2 anni.

Farmaci Antifibrinolitici (ac.tranexamico)

Questi farmaci agiscono stabilizzando il coagulo di fibrina e impedendone una precoce lisi.
Si somministrano abitualmente per os e si possono utilizzare anche per via endovenosa.
Gli antifibrinolitici sono utili per emorragie cutanee e mucose di grado lieve, spesso in associazione agli altri farmaci.
Sono controindicati in caso di ematuria poiché possono provocare la formazione di coaguli all’interno delle vie urinarie con conseguente sindrome ostruttiva.