DEFICIT DI FATTORE VII

Dr Giuseppina Ricciuti, Chieti-Pescara

Dr Giuseppina Ricciuti
Scuola di Specializzazione in Ematologia
Università “G. D’Annunzio”, Chieti-Pescara

Deficit di Fattore VII

Definizione

Il fattore VII (FVII o proconvertina) è una glicoproteina vitamina K-dipendente che svolge un ruolo essenziale nell’innesco della cascata coagulativa del sangue.
È sintetizzato nel fegato ed il gene (F7 di 12.8 Kb) mappa sul braccio lungo del cromosoma 13 in posizione 13q34. 1
Circola nel plasma in forma di singola catena di 406 aminoacidi di peso molecolare di circa 48 KD; è presente in basse concentrazioni (0.5 mcg/ml) e la sua emivita è molto breve (3-4 ore). 2

Fisiopatologia

Il fattore VII esiste prevalentemente in forma inattiva, solo l’1% circola nel sangue in forma attiva (FVIIa). 2 Il FVII non attivato possiede una bassa attività procoagulante, che aumenta soltanto dopo la sua attivazione. Il FVII viene convertito in FVIIa attraverso il clivaggio di Arg 152-Ile 153 generando una molecola con due catene unite da legami disolfuro con spiccata attività serina-proteasica. Il clivaggio può essere causato dai FXa, FIXa, FXIIa e dalla trombina. Il FVIIa, inoltre, per svolgere la sua attività procoagulante deve interagire e formare un complesso con il fattore tessutale (TF), glicoproteina della membrana plasmatica espressa costitutivamente dalle cellule sottoendoteliali e in seguito a lesione diretta dalle cellule endoteliali e dai macrofagi. Inoltre il TF stesso aumenta notevolmente la velocità di attivazione del FVII.
Il complesso FVIIa/TF, dunque, può essere ritenuto il principale iniziatore della coagulazione in vivo. Questo complesso in presenza di ioni calcio e fosfolipidi attiva il FX ed il FIX, che in presenza di FVIIIa, ioni calcio e fosfolipidi attiva il FX. Dal FXa (attivato dalla via intrinseca o da quella estrinseca) parte la via comune che è caratterizzata dalla formazione di un complesso costituito dal FXa stesso, FVa, fosfolipidi e ioni calcio. Questo complesso agisce sul substrato protrombina provocando la formazione di trombina. Segue la trasformazione del fibrinogeno in fibrina, la formazione del coagulo fibrinico e la sua stabilizzazione ad opera del FXIIIa. 3

Il deficit congenito di FVII

Il difetto congenito di fattore VII è un raro disturbo emorragico dovuto ad un’anomalia genetica del cromosoma 13. Si trasmette con modalità autosomica recessiva (i genitori sono portatori sani della mutazione, mentre ciascun figlio della coppia ha il 25% di probabilità di essere malato). 4 Il rapporto M:F è di 1:1. La sua incidenza è di circa 1 caso ogni 500.000 persone. 4

Eziopatogenesi

Più di 130 mutazioni sono state a tutt’oggi identificate ed associate ad una diminuzione dei livelli di FVII nel plasma. 1 In genere il difetto è quantitativo. Ciò significa che vi sono mutazioni nei siti genici del DNA che comportano il blocco del normale processo di biosintesi di tale proteina, la presenza di bassissimi livelli nel circolo sanguigno e, conseguentemente, l’insorgenza della sintomatologia tipica di questa malattia. Nel restante 20% dei casi, invece, si tratta di varianti che presentano un difetto qualitativo della sintesi del FVII.

Sintomatologia clinica

Livelli di FVII inferiori a quelli normali (tra il 70 e il 140%) caratterizzano questo deficit, il quale è usualmente sintomatico solo per valori inferiori al 30%. 1 Una concentrazione di FVII > 10-25% è sufficiente per garantire un’emostasi sicura. 2 Si considerano omozigoti i soggetti con FVII < 10%, 5,6 mentre sono eterozigoti quelli con FVII pari al 50%. 5
Solo gli omozigoti o gli eterozigoti composti (con due differenti mutazioni) sviluppano la sindrome emorragica; gli eterozigoti sono asintomatici. 1,2
La tendenza emorragica tra gli individui colpiti è notevolmente variabile, e va da pazienti assolutamente asintomatici a pazienti che presentano emorragie potenzialmente fatali. Si va da forme lievi, con suscettibilità all’epistassi e alla formazione di ecchimosi, a forme più severe, con emartrosi nei bambini appena cominciano a camminare, fino a forme potenzialmente fatali, con gravi emorragie intracraniche ed emorragie intestinali nelle prime settimane di vita. 4
Contrariamente a quanto accade per l’emofilia A e B, sussiste una correlazione relativamente scarsa tra i livelli di fattore mancante rilevati in laboratorio e la severità delle manifestazioni emorragiche. 3,6 Attualmente la classificazione è basata sulla storia clinica (età e tipo di presentazione) piuttosto che sui livelli di FVII.
Recentemente, infatti, è stata proposta una classificazione del grado di severità del deficit di FVII:
grado severo: presenza di emorragia gastrointestinale (GI), emorragia del sistema nervoso centrale (CNS) o emartrosi con o senza altri sanguinamenti;
grado moderato: presenza di tre o più sintomi con l’eccezione di emorragia GI, CNS o emartrosi;
grado lieve: presenza di uno o due sintomi con l’eccezione di emorragia GI, CNS o emartrosi. 3
Inoltre vi è alta variabilità fenotipica: omozigoti con la stessa mutazione presentano notevoli differenze nella gravità del sanguinamento. 3
Infatti gli individui con valori di FVII < 1% possono presentare episodi emorragici indistinguibili dalle forme severe di emofilia A o B quali emorragia intracerebrale ed emorragie gastrointestinali nei primi mesi di vita, ma non è infrequente l’assenza di emorragie spontanee o secondarie (durante o in seguito ad intervento chirurgico) negli stessi soggetti. 3 Diversi soggetti sono completamente asintomatici nonostante un livello molto basso di FVII.
Quattro pattern clinici possono essere distinti:
forma severa minacciosa per la vita: rappresenta il 10-17% dei casi. È caratterizzata da emorragie intracerebrali con conseguenti deficit neurologici focali ed emorragie intestinali durante i primi sei mesi di vita;
forma emorragica severa: rappresenta il 20% dei casi. È caratterizzata da emartri indistinguibili da quelli presenti nelle forme severe dell’ emofilia che possono causare danni progressivi alle articolazioni e che hanno una possibile evoluzione in artropatia cronica degenerativa;
forma lieve ad inizio tardivo: è la più comune (50-60%). Le manifestazioni cliniche sono rappresentate da emorragie mucoso-cutanee (epistassi, menorragia, gengivorragie, emorragie post-avulsione dentaria, ematemesi, melena, ematuria), ecchimosi, ematomi muscolari e/o emorragie post-chirurgiche;
forma asintomatica: individuata anche nei pazienti con valori di FVII inferiori al 5% o addirittura meno dell’1%. 1

Diagnosi e diagnosi differenziale

Il sospetto di deficit di FVII insorge in presenza di un’alterazione del tempo di protrombina (PT) mentre il tempo di tromboplastina parziale attivata (PTT) è all’interno del range di riferimento. La diagnosi viene confermata dai test laboratoristici che mediante esami funzionali (valutano l’attività del fattore) o quantitativi (antigenici, valutano la presenza del fattore) rivelano la presenza di livelli di FVII inferiori a quelli del plasma normale. 3
Studi di imaging appropriati possono essere utili nella valutazione delle emorragie sospette.
Inoltre è necessario studiare altri membri della famiglia, sia per confermare la diagnosi sul paziente, sia per identificare eventuali altri portatori dell’anomalia.
Nelle famiglie a rischio è possibile effettuare la diagnosi prenatale, ricercando eventuali mutazioni nel materiale genetico del feto, prelevato attraverso villocentesi o amniocentesi. A causa della marcata eterogeneità dei fenotipi (compresi i soggetti asintomatici), la consulenza genetica dipende dalle conseguenze cliniche della malattia sulla famiglia del soggetto affetto. 1 Solo quando il primo figlio è affetto da una forma grave, viene proposta la diagnosi prenatale nelle successive gravidanze.3
La diagnosi differenziale si pone con il deficit acquisito di FVII dovuto a diverse cause quali l’insufficienza epatocellulare, l’ipo-avitaminosi K, uso di farmaci (cefalosporine, penicilline, anticoagulanti orali), sepsi grave e, più raramente, presenza di autoanticorpi rivolti contro il FVII.

Terapia

La terapia sostitutiva non è necessaria per gli episodi di sanguinamento minore. La somministrazione di un agente antifibrinolitico per menorragia, epistassi, gengivorragie ed estrazioni dentali di solito è sufficiente per arrestare il sanguinamento. La terapia sostitutiva è essenziale nei pazienti con emorragie di grado severo, quali emorragia intacerebrale o emartri e in caso di intervento chirurgico. Si tratta di terapie in genere efficaci, ma che devono essere effettuate di frequente, vista la rapidità con cui il fattore VII si degrada. Le opzioni terapeutiche sono rappresentate da:
plasma fresco congelato: risulta il meno efficace a causa del rischio di trasmissione di infezioni virali e la necessità di frequenti trasfusioni e di grandi volumi di plasma data la breve emivita del FVII; 5,7
concentrati del complesso protrombinico: comporta un aumento delle concentrazione degli altri fattori vitamina K-dipendenti (FII, FIX, FX) ed inoltre aumenta il rischio di complicazioni tromboemboliche sia venose che arteriose; 5,7
concentrati di fattore VII derivato dal plasma: hanno subito un processo di inattivazione virale;
concentrati di fattore VII ricombinante: sono prodotti usando la tecnica del DNA ricombinante e perciò non pongono alcun rischio di trasmissione di HIV o virus epatitici. Il fattore VIIa ricombinante è attualmente considerato il trattamento di prima linea soprattutto nelle forme severe grazie alla sua efficacia e sicurezza. 3,4 Esso si è dimostrato utile sia nel trattamento di episodi emorragici acuti sia nella profilassi in caso di interventi chirurgici o procedure invasive. 2,3
Infine la decisione di intraprendere un programma di profilassi è determinata dalla presentazione clinica del paziente e dal numero di episodi di sanguinamento clinicamente significativi (emartri ricorrenti o emorragia intracranica) che richiedono un intervento precoce.
Per concludere, gli individui con grave deficit di FVII devono essere controllati da un team globale di assistenza medica che ha esperienza nella diagnosi e nella gestione delle malattie emorragiche ereditarie.

Bibliografia

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